新冠疫情持續(xù)時間之長、波及面之廣，超過了絕大多數(shù)人的想象。面對不斷變異的毒株，亟需開發(fā)對冠狀病毒具有廣譜抑制作用的藥物。近日，西湖大學生命科學學院院長、西湖實驗室主任于洪濤領銜的攻關團隊取得重大突破。經(jīng)過兩年多的努力，他們成功研發(fā)出一種小分子非共價抑制劑WPV01（艾普司韋），抑制新冠病毒的藥效顯著且安全性高。

目前，WPV01已完成藥代、藥動、藥效、藥劑、安全性評估等臨床前研究，9月6日獲國家藥審中心批準正式進入臨床。

2020年初新冠疫情爆發(fā)后，各國研究機構、多家跨國藥企圍繞抗新冠藥物研發(fā)迅速投入大量人力物力，有三款在已有藥物基礎上開發(fā)的抗新冠藥物陸續(xù)獲批，包括吉利德的瑞德西韋（靶向病毒RNA聚合酶RdRp），默克的莫努匹拉韋（靶向RdRp），以及輝瑞研制的奈瑪特韋（靶向病毒蛋白酶3CLpro）。國內(nèi)相關藥企的開發(fā)工作也在緊鑼密鼓的推進中，有的通過改良以上三種原創(chuàng)藥物分子結構，有的采用已有藥物改新冠適應癥。

西湖大學研發(fā)的WPV01，靶向的是新冠病毒自我復制組裝過程中所必須的關鍵蛋白酶3CLpro。

WPV01結合新冠病毒3CLpro的晶體結構

新冠病毒的復制始于病毒的S蛋白與宿主細胞上的受體ACE2的結合，之后病毒基因組RNA進入宿主細胞，利用宿主核糖體翻譯成多肽鏈。新生成的多肽鏈被PLpro和3CLpro兩種蛋白酶催化水解切割，生成病毒復制所需的非結構蛋白。因此，抑制3CLpro就可以阻斷新冠病毒復制。

2020年3月，西湖大學研究團隊開始制備新冠病毒3CLpro蛋白樣品，之后采用DNA編碼化合物庫篩選技術進行先導化合物分子篩選，6月拿到第一批篩選結果，9月通過活性測試和功能驗證確定候選藥物分子。此后兩年，從計算機輔助藥物篩選、結構解析、化合物結合機制分析、活性測試，到化合物鹽型、晶型、劑型研究，再到藥理和毒理學研究，研究團隊最終獲得了進入臨床試驗的藥物分子WPV01。

“與輝瑞的奈瑪特韋相比，雖然都是靶向抑制3CLpro，但輝瑞的藥物為共價結合，而WPV01是非共價結合，結合機制不同，使全新骨架的WPV01非常具有競爭性”，于洪濤說，“從細胞到動物體內(nèi)測試，WPV01在安全性及有效性上均表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。”

化合物WPV01還可抑制SARS-CoV和MERS-CoV

臨床前研究還顯示，WPV01對不同新冠病毒（SARS-CoV-2）變異株、以及嚴重急性呼吸道綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）等在內(nèi)的其它冠狀病毒均具有抑制作用。

西湖大學校長助理、成果轉化負責人王廷亮表示，由于新冠病毒的快速變異，未來針對新冠肺炎的治療很可能需要采用“雞尾酒療法”，即聯(lián)合使用多種靶向藥物打組合拳。“西湖大學此次開發(fā)的原創(chuàng)小分子藥物，無疑正是對全球抗擊新冠病毒疫情給予的及時而有效的解決方案之一?！?/p>

本項研究得到了浙江省鯤鵬計劃、昌平實驗室、西湖實驗室、國家自然科學基金、西湖教育基金會、騰訊基金會等經(jīng)費的支持。同時也得到了中國農(nóng)業(yè)科學院哈爾濱獸醫(yī)研究所、復旦大學、香港大學、中國醫(yī)學科學院、德克薩斯大學醫(yī)學部等國內(nèi)外多個研究單位生物安全實驗室的大力支持。

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