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當?shù)貢r間1月3日，美國Theranos公司創(chuàng)始人Elizabeth Holmes的判決結果公布。這位曾因“滴血驗癌”而名噪一時的企業(yè)家被認定4項刑事欺詐罪成立，除非上訴推翻此次裁決結果，否則Holmes將面臨牢獄之災。

▎藥明康德內容團隊編輯

Holmes的創(chuàng)業(yè)故事始于2003年，當時19歲的她從斯坦福大學輟學并創(chuàng)立血液檢測公司Theranos。經(jīng)過數(shù)年發(fā)展，該公司的設備號稱能通過僅僅幾滴血就能檢測出數(shù)百個指標，篩查出包括癌癥、糖尿病在內的多種疾病。這項“革命性的突破”使得Theranos公司和Holmes本人聲名鵲起。2015年，Theranos公司的巔峰估值達到90億美元，Holmes也入選了福布斯的全美白手起家女富豪榜單。

然而，泡沫的破滅只在一瞬之間。2015年10月，外媒的一篇報道揭露了Theranos公司的一系列欺騙行為，指出“新設備”的血檢結果實則多由傳統(tǒng)設備完成。隨著為期半年的調查結果出爐，Holmes從明星企業(yè)家一夜之間淪為商業(yè)騙子。隨之而來的是Theranos公司的倒閉以及Holmes接下來的監(jiān)獄生活。

Holmes的“滴血驗癌”早已認定為一場為人唾棄的騙局，不過對于科學家來說，癌癥的液體活檢或者說血檢，的確是一個備受關注的新興領域，進展也是層出不窮。那么，目前癌癥的液體活檢發(fā)展如何？我們距離“驗血測癌”還有多遠？

在癌癥早期，患者往往缺乏明顯的特征性癥狀，而發(fā)現(xiàn)時癌癥常常已經(jīng)轉移。這也是當前多種癌癥致死率居高不下的一個重要原因。因此，實現(xiàn)早期篩查是提升癌癥患者生存率的關鍵。

在液體活檢中，最常見的檢測目標是循環(huán)無細胞DNA（cfDNA）。cfDNA是游離在血漿中的DNA片段，這些長度只有大約150個堿基對的片段通常來自正常組織，但對于癌癥患者，他們體內的癌細胞也會貢獻其中的一小部分cfDNA。而這些包含了與癌癥相關的突變的DNA片段，就成了液體活檢的主要檢測對象。

不過，基于液體活檢的檢測工具開發(fā)并不順利。一方面，早期癌癥患者釋放至血漿中的DNA片段含量較低，極端情況下cfDNA中只有不到0.1%來自癌細胞，要檢測出癌細胞的DNA片段絕非易事。另一個問題則是存在假陽性：除了癌癥，血細胞的良性增殖也可能產(chǎn)生突變，這種“意義不明的克隆性造血”也可能被誤認為是癌癥信號。此外，由于不同部位的癌癥可能產(chǎn)生相似的信號，因此難以辨別癌細胞的來源。

面對這樣的局面，最近幾年，一些研究開始嘗試新策略。其中一種，便是引入蛋白標志物的檢測。

2018年，約翰·霍普金斯大學的研究團隊發(fā)表了一篇革命性的《科學》論文。這項研究將cfDNA測序和與癌癥相關的血清蛋白標志物結合，開發(fā)出了一個用于篩查癌癥并明確癌癥組織來源的算法。通過對16個基因和8個蛋白質的檢測，這個名為CancerSEEK的算法能檢測出8種不同類型的癌癥。在對上千名癌癥患者的測試中，CancerSEEK的平均檢出率為70%，其中對卵巢癌和肝癌的檢出率高達98%。而對健康志愿者血液樣本的檢測顯示，檢測的特異性超過了99%，即有效地避免了假陽性。

兩年之后，CancerSEEK更進一步。在另一項發(fā)表于《科學》的前瞻性研究中，CancerSEEK的檢測對象換成近萬名未出現(xiàn)癥狀的健康女性，以模擬現(xiàn)實世界的情況。結果，CancerSEEK共檢測出26位傳統(tǒng)方法沒有發(fā)現(xiàn)的癌癥患者。這些癌癥病例包含10種類型，其中7種（例如卵巢癌、腎癌）缺乏通過批準的傳統(tǒng)篩查手段。

另一方面，傳統(tǒng)篩查手段另外篩查出了22位癌癥患者。因此，將CancerSEEK與傳統(tǒng)的篩查手段結合使用，可以將篩查出的癌癥病例翻倍。這項研究同樣展現(xiàn)出了較低的假陽性率。單獨使用CancerSEEK共檢測出101例假陽性，假陽性率約為1%；結合PET-CT后，假陽性率下降至不足0.4%。

另一種液體活檢策略是檢測DNA甲基化特征。對于癌癥患者，DNA甲基化變化數(shù)量眾多并且分布的位點豐富，這樣的特征能提升液體活檢的靈敏性。而不同組織發(fā)育過程中甲基化特征不同，因此通過檢測甲基化特征來判斷DNA的組織來源，應該也具有足夠的特異性。

2020年，一項發(fā)表于《腫瘤學年鑒》的研究就通過1.5萬人的試驗發(fā)現(xiàn)，該方法對于早、中期癌癥的整體檢測率為44%，檢測的特異性達到99.3%，并且能判斷出93%的已知癌癥的位點。

那么，這些突破距離真正為我們所用還有多遠？事實上，無論是Thrive Early Detection公司開發(fā)的CancerSEEK，還是GRAIL公司對于DNA甲基化的檢測結果，都已經(jīng)獲得了FDA授予的突破性醫(yī)療器械認定，并且更多大型試驗也在進行中。此外，我們也能看到其他企業(yè)與研究機構，正通過各自的方式嘗試實現(xiàn)癌癥的液體活檢。或許距離這些檢測工具最終獲批上市，還有一些臨床試驗與幾年時間，但只有腳踏實地、用數(shù)據(jù)說話，才能打造出真正可靠的篩查工具，而不是出現(xiàn)下一個Holmes。

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