當(dāng)?shù)貢r(shí)間1月3日，美國(guó)Theranos公司創(chuàng)始人Elizabeth Holmes的判決結(jié)果公布。這位曾因“滴血驗(yàn)癌”而名噪一時(shí)的企業(yè)家被認(rèn)定4項(xiàng)刑事欺詐罪成立，除非上訴推翻此次裁決結(jié)果，否則Holmes將面臨牢獄之災(zāi)。

▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

Holmes的創(chuàng)業(yè)故事始于2003年，當(dāng)時(shí)19歲的她從斯坦福大學(xué)輟學(xué)并創(chuàng)立血液檢測(cè)公司Theranos。經(jīng)過數(shù)年發(fā)展，該公司的設(shè)備號(hào)稱能通過僅僅幾滴血就能檢測(cè)出數(shù)百個(gè)指標(biāo)，篩查出包括癌癥、糖尿病在內(nèi)的多種疾病。這項(xiàng)“革命性的突破”使得Theranos公司和Holmes本人聲名鵲起。2015年，Theranos公司的巔峰估值達(dá)到90億美元，Holmes也入選了福布斯的全美白手起家女富豪榜單。

然而，泡沫的破滅只在一瞬之間。2015年10月，外媒的一篇報(bào)道揭露了Theranos公司的一系列欺騙行為，指出“新設(shè)備”的血檢結(jié)果實(shí)則多由傳統(tǒng)設(shè)備完成。隨著為期半年的調(diào)查結(jié)果出爐，Holmes從明星企業(yè)家一夜之間淪為商業(yè)騙子。隨之而來的是Theranos公司的倒閉以及Holmes接下來的監(jiān)獄生活。

Holmes的“滴血驗(yàn)癌”早已認(rèn)定為一場(chǎng)為人唾棄的騙局，不過對(duì)于科學(xué)家來說，癌癥的液體活檢或者說血檢，的確是一個(gè)備受關(guān)注的新興領(lǐng)域，進(jìn)展也是層出不窮。那么，目前癌癥的液體活檢發(fā)展如何？我們距離“驗(yàn)血測(cè)癌”還有多遠(yuǎn)？

在癌癥早期，患者往往缺乏明顯的特征性癥狀，而發(fā)現(xiàn)時(shí)癌癥常常已經(jīng)轉(zhuǎn)移。這也是當(dāng)前多種癌癥致死率居高不下的一個(gè)重要原因。因此，實(shí)現(xiàn)早期篩查是提升癌癥患者生存率的關(guān)鍵。

在液體活檢中，最常見的檢測(cè)目標(biāo)是循環(huán)無細(xì)胞DNA（cfDNA）。cfDNA是游離在血漿中的DNA片段，這些長(zhǎng)度只有大約150個(gè)堿基對(duì)的片段通常來自正常組織，但對(duì)于癌癥患者，他們體內(nèi)的癌細(xì)胞也會(huì)貢獻(xiàn)其中的一小部分cfDNA。而這些包含了與癌癥相關(guān)的突變的DNA片段，就成了液體活檢的主要檢測(cè)對(duì)象。

不過，基于液體活檢的檢測(cè)工具開發(fā)并不順利。一方面，早期癌癥患者釋放至血漿中的DNA片段含量較低，極端情況下cfDNA中只有不到0.1%來自癌細(xì)胞，要檢測(cè)出癌細(xì)胞的DNA片段絕非易事。另一個(gè)問題則是存在假陽性：除了癌癥，血細(xì)胞的良性增殖也可能產(chǎn)生突變，這種“意義不明的克隆性造血”也可能被誤認(rèn)為是癌癥信號(hào)。此外，由于不同部位的癌癥可能產(chǎn)生相似的信號(hào)，因此難以辨別癌細(xì)胞的來源。

面對(duì)這樣的局面，最近幾年，一些研究開始嘗試新策略。其中一種，便是引入蛋白標(biāo)志物的檢測(cè)。

2018年，約翰·霍普金斯大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一篇革命性的《科學(xué)》論文。這項(xiàng)研究將cfDNA測(cè)序和與癌癥相關(guān)的血清蛋白標(biāo)志物結(jié)合，開發(fā)出了一個(gè)用于篩查癌癥并明確癌癥組織來源的算法。通過對(duì)16個(gè)基因和8個(gè)蛋白質(zhì)的檢測(cè)，這個(gè)名為CancerSEEK的算法能檢測(cè)出8種不同類型的癌癥。在對(duì)上千名癌癥患者的測(cè)試中，CancerSEEK的平均檢出率為70%，其中對(duì)卵巢癌和肝癌的檢出率高達(dá)98%。而對(duì)健康志愿者血液樣本的檢測(cè)顯示，檢測(cè)的特異性超過了99%，即有效地避免了假陽性。

兩年之后，CancerSEEK更進(jìn)一步。在另一項(xiàng)發(fā)表于《科學(xué)》的前瞻性研究中，CancerSEEK的檢測(cè)對(duì)象換成近萬名未出現(xiàn)癥狀的健康女性，以模擬現(xiàn)實(shí)世界的情況。結(jié)果，CancerSEEK共檢測(cè)出26位傳統(tǒng)方法沒有發(fā)現(xiàn)的癌癥患者。這些癌癥病例包含10種類型，其中7種（例如卵巢癌、腎癌）缺乏通過批準(zhǔn)的傳統(tǒng)篩查手段。

另一方面，傳統(tǒng)篩查手段另外篩查出了22位癌癥患者。因此，將CancerSEEK與傳統(tǒng)的篩查手段結(jié)合使用，可以將篩查出的癌癥病例翻倍。這項(xiàng)研究同樣展現(xiàn)出了較低的假陽性率。單獨(dú)使用CancerSEEK共檢測(cè)出101例假陽性，假陽性率約為1%；結(jié)合PET-CT后，假陽性率下降至不足0.4%。

另一種液體活檢策略是檢測(cè)DNA甲基化特征。對(duì)于癌癥患者，DNA甲基化變化數(shù)量眾多并且分布的位點(diǎn)豐富，這樣的特征能提升液體活檢的靈敏性。而不同組織發(fā)育過程中甲基化特征不同，因此通過檢測(cè)甲基化特征來判斷DNA的組織來源，應(yīng)該也具有足夠的特異性。

2020年，一項(xiàng)發(fā)表于《腫瘤學(xué)年鑒》的研究就通過1.5萬人的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該方法對(duì)于早、中期癌癥的整體檢測(cè)率為44%，檢測(cè)的特異性達(dá)到99.3%，并且能判斷出93%的已知癌癥的位點(diǎn)。

那么，這些突破距離真正為我們所用還有多遠(yuǎn)？事實(shí)上，無論是Thrive Early Detection公司開發(fā)的CancerSEEK，還是GRAIL公司對(duì)于DNA甲基化的檢測(cè)結(jié)果，都已經(jīng)獲得了FDA授予的突破性醫(yī)療器械認(rèn)定，并且更多大型試驗(yàn)也在進(jìn)行中。此外，我們也能看到其他企業(yè)與研究機(jī)構(gòu)，正通過各自的方式嘗試實(shí)現(xiàn)癌癥的液體活檢。或許距離這些檢測(cè)工具最終獲批上市，還有一些臨床試驗(yàn)與幾年時(shí)間，但只有腳踏實(shí)地、用數(shù)據(jù)說話，才能打造出真正可靠的篩查工具，而不是出現(xiàn)下一個(gè)Holmes。

[超站]友情鏈接：

四季很好，只要有你，文娛排行榜：https://www.yaopaiming.com/
關(guān)注數(shù)據(jù)與安全，洞悉企業(yè)級(jí)服務(wù)市場(chǎng)：https://www.ijiandao.com/